The FABP12/PPARγ pathway promotes metastatic transformation by inducing epithelial‐to‐mesenchymal transition and lipid‐derived energy production in prostate cancer cells

Early stage localized prostate cancer (PCa) has an excellent prognosis; however, patient survival drops dramatically when PCa metastasizes. The molecular mechanisms underlying PCa metastasis are complex and remain unclear. Here, we examine the role of a new member of the fatty acid‐binding protein (FABP) family, FABP12, in PCa progression. FABP12 is preferentially amplified and/or overexpressed in metastatic compared to primary tumors from both PCa patients and xenograft animal models. We show that FABP12 concurrently triggers metastatic phenotypes (induced epithelial‐to‐mesenchymal transition (EMT) leading to increased cell motility and invasion) and lipid bioenergetics (increased fatty acid uptake and accumulation, increased ATP production from fatty acid β‐oxidation) in PCa cells, supporting increased reliance on fatty acids for energy production. Mechanistically, we show that FABP12 is a driver of PPARγ activation which, in turn, regulates FABP12''s role in lipid metabolism and PCa progression. Our results point to a novel role for a FABP‐PPAR pathway in promoting PCa metastasis through induction of EMT and lipid bioenergetics.

Abbreviations

AR

androgen receptor

ATP

adenosine triphosphate

CN

copy number

CPT1

carnitine palmitoyltransferase I

CS

citrate synthase

EMT

epithelial–mesenchymal transition

ET

electron transfer‐state

FABP

fatty acid‐binding protein

LD

lipid droplet

OA

oleic acid

PCa

prostate cancer

PPAR

peroxisome proliferator‐activated receptor

PPRE

peroxisome proliferator‐activated receptor response element

TZD

thiazolidinediones

     

沉默信息调节因子过表达或谷氨酰胺剥夺对肾透明细胞癌细胞凋亡、增殖的影响

背景与目的：肾透明细胞癌（clear cell renal cell carcinoma，ccRCC）是最常见的肾癌类型，它与代谢密切相关。探讨沉默信息调节因子4（silent information regulator 4，SIRT4）过表达或谷氨酰胺（glutamine，Gln）剥夺对ccRCC细胞增殖、凋亡的影响。方法：慢病毒构建SIRT4和突变体H161Y过表达的Caki-2细胞株，利用无Gln的培养基来构建Gln剥夺模型，并通过体外增殖活力实验［细胞计数试剂盒-8（cell counting kit-8，CCK-8）］和克隆形成实验来分析两者对Caki-2细胞增殖和生长能力的影响；利用DCFH-DA荧光探针检测细胞内活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）水平进而评估Gln代谢对细胞ROS含量的影响；进一步通过线粒体膜电位检测、凋亡检测和蛋白质印迹法（Western blot）检测凋亡相关分子，分析SIRT4过表达以及Gln剥夺对Caki-2细胞凋亡的影响。结果：过表达SIRT4可抑制Gln代谢从而抑制Caki-2细胞增殖，另外还原性物质还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（reduced nicotinamide adenine dinucleotide phostate，NADPH）的生成减少能够增加细胞内ROS含量，促进细胞凋亡。而Gln剥夺抑制细胞增殖和促进细胞凋亡的效果均比过表达SIRT4明显，但长期缺乏Gln将导致细胞无法生长。结论：无论是过表达SIRT4还是Gln剥夺均能抑制ccRCC细胞增殖，促进凋亡。     

北京市社区老年人潜在不适当用药的调查分析

目的 调查北京市社区老年人潜在不适当用药(potentially inappropriate medication,PIM)现状.方法 采用自我报告方式,收集北京市社区215名老年人用药信息,根据2019版美国老年人PIM标准(Beers criteria for PIM use in older adults,Beers标准)和中国老年人潜在不适当用药判断标准(中国PIM标准)评价并做描述性分析.结果 根据2019版Beers标准发现66人(30.7%)存在84例次PIM,其中中枢神经系统药物(36例次)、血液系统药物(14例次)、内分泌系统药物(11例次)导致的PIM最多;采用中国PIM标准发现53人(24.7%)存在73例次PIM,前三位分别为:中枢神经系统药物(31例次),血液系统药物(17例次),解热、镇痛、抗炎与抗风湿药(17例次).结论 社区老年人PIM发生率较高,特别是中枢神经系统和血液系统用药需要引起关注.Beers标准和中国PIM标准可相互补充,且需不断更新完善.     

微小RNA-148a-3p靶向调控MAP3K9表达及对胃癌细胞增殖和凋亡的影响

目的 探讨微小RNA-148a-3p（miR-148a-3p）对丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶9（MAP3K9）的靶向调控作用及对胃癌细胞增殖和凋亡的影响。方法 向对数生长期胃癌细胞株MGC-803转染miR-148a-3p模拟物（mimics组）和阴性对照（NC组），以未转染的MGC-803细胞为对照组；采用实时定量PCR（QPCR）检测各组miR-148a-3p水平以评价转染效率，MTT法检测各组细胞增殖能力，流式细胞术检测各组细胞凋亡情况，分别采用QPCR和Western blotting检测Bcl-2、Bax、caspase-3及MAP3K9 mRNA和蛋白水平，同时采用双荧光素酶报告实验验证miR-148a-3p与MAP3K9的靶向作用关系。结果 QPCR结果显示，对照组、NC组和mimics组的miR-148a-3p水平分别为1.021±0.123、1.087±0.196和2.854±0.368，与对照组和NC组比较，mimics组的miR-148a-3p水平升高（P＜0.05）。mimics组MGC-803细胞的增殖活力较其余两组减弱（P＜0.05）。mimics组MGC-803细胞凋亡率为（15.2±1.6）％，高于对照组的（3.5±0.9％）％和NC组的（4.5±1.1）％，差异具有统计学意义（P＜0.05）。与对照组和NC组比较，mimics组的MAP3K9和Bcl-2的mRNA和蛋白水平均下调，而Bax和caspase-3的mRNA和蛋白水平均上调（P＜0.05）；双荧光素酶报告实验证实MAP3K9是miR-148a-3p的直接作用靶点。结论 MiR-148a-3p可抑制胃癌细胞MGC-803的增殖并诱导其凋亡，可能通过靶向MAP3K9来发挥抑癌作用，调控miR-148a-3p／MAP3K9轴在胃癌防治中有一定应用前景。     

四君子汤合沙参麦冬汤加减联合IMRT放疗治疗局部复发食管鳞癌的疗效和安全性

目的:初步探讨四君子汤合沙参麦冬汤加减联合IMRT放疗治疗局部复发食管鳞癌的有效性和安全性。方法:43例食管癌患者随机分为2组，试验组22例，在IMRT放疗的基础上联用四君子汤合沙参麦冬汤加减，水煎服，每日一剂，早晚服用，于放疗第1天开始，放疗结束两周后停用；对照组21例只行IMRT放疗。结果:试验组与对照组的近期有效率（RR）和疾病控制率（DCR）分别为59.1%、86.4%和42.9%、61.9%，差异无统计学意义(P>0.05）；1、2、3年生存率虽然治疗组较对照组确有提高，但差异无统计学意义(P>0.05）；试验组白细胞减少、血小板减少、血红蛋白减少、放射性肺炎均较对照组发生率明显降低，差异有统计学意义（P<0.05)。结论:四君子汤合沙参麦冬汤加减联合IMRT放疗治疗局部复发食管鳞癌患者可以明显降低放疗所致不良反应，一定程度改善患者的治疗效果和1、2、3年生存率。     

IKBKE enhances TMZ-chemoresistance through upregulation of MGMT expression in glioblastoma

Glioblastoma multiforme (GBM) is the most common and aggressive malignant type of brain tumor. Despite advances in diagnosis and therapy, the prognosis of     

中医穴位电刺激结合腰硬联合麻醉对老年骨科下肢手术患者体温变化、MMSE评分及苏醒时间的影响

目的：观察穴位电刺激结合腰硬联合麻醉对老年骨科下肢手术患者体温变化、简明精神状态量表 （MMSE） 评分及苏醒时间的影响。方法：将在本院接受骨科下肢手术的老年患者 64 例随机分为 2 组，对照组 32 例予以腰硬联合麻醉，研究组32 例在对照组的基础上予以中医穴位电刺激。监测 2 组体温变化情况，比较 2 组 MMSE 评分以及苏醒时间、手术时间、术中出血量，记录 2 组血液流变学指标变化情况。结果：2 组切皮后 30 min 体温均明显低于干预前（P＜0.05），2 组切皮后 90 min 体温均明显低于干预前、切皮后 30 min（P＜0.05）；研究组切皮后 30 min、90 min 体温均明显高于对照组（P＜0.05）。干预后，研究组 MMSE 评分明显高于对照组（P＜0.05），而与同组干预前比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；干预后，对照组 MMSE 评分明显低于干预前（P＜0.05）。研究组苏醒时间、手术时间、术中出血量均明显小于对照组（P＜0.05）。干预后，对照组除血浆黏度之外，患者全血高切黏度、全血低切黏度、血浆黏度、红细胞压积、血小板黏附率等指标均较干预前明显改善（P＜0.05）；干预后，研究组上述各项血液流变学指标均较干预前明显改善（P＜0.05），且改善明显优于对照组（P＜0.05）。结论：中医穴位电刺激结合腰硬联合麻醉，可有效控制老年骨科下肢手术患者体温下降速度，减少患者苏醒时间、手术时间及术中出血量，改善患者精神状态及血液流变学状态。     

针刺预处理对缺氧缺血性脑病模型乳鼠血脑屏障的保护作用

目的：观察针刺预处理对缺氧缺血性脑病 （HIE） 模型乳鼠血脑屏障 （BBB） 的保护作用，探讨针刺治疗 HIE 的作用机制。方法：将 70 只 SPF 级乳鼠随机分为假手术组、模型组、针刺预处理组。除假手术组外，采用结扎左侧颈总动脉然后进行 3.5 h 缺氧以建立 HIE 模型。采用悬吊实验评估实验动物的运动能力，苏木素-伊红（HE）染色观察神经细胞缺氧缺血后的病理学变化，透射电镜观察 BBB 亚显微结构，脑干湿重法测量含水量，蛋白免疫印迹法检测脑缺氧缺血后闭锁蛋白 （Occludin）、紧密连接蛋白-1 （ZO-1） 表达水平。结果：与假手术组比较，模型组乳鼠悬吊实验维持时间减少 （P＜0.05），缺氧缺血侧脑组织含水量增加 （P＜0.05），皮层组织 Occludin、ZO-1 蛋白表达下降 （P＜0.05）。与模型组比较，针刺预处理组乳鼠悬吊实验维持时间增加 （P＜0.05），缺氧缺血侧脑组织含水量减少 （P＜0.05），皮层组织 Occludin、ZO-1 蛋白表达升高 （P＜0.05）。结论：针刺可能通过上调 Occludin、ZO-1 蛋白表达维持 BBB 的完整性，从而改善缺氧缺血性脑损伤。     

阿帕替尼单药在标准方案治疗失败晚期结直肠癌患者中的疗效及安全性

目的：探讨阿帕替尼单药在标准治疗方案失败晚期结直肠癌（colorectal cancer，CRC）患者中的疗效和安全性。方法：本研究为前瞻性研究设计，用PASS15 软件计算研究所需的样本量，从2017 年7 月到2018 年8 月入组标准方案治疗失败的晚期CRC患者52 例，给予阿帕替尼起始剂量750 mg或500 mg单药治疗；评估患者的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR），随访评价患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），并记录治疗过程中出现的不良反应。主要研究终点为PFS，次要研究终点为ORR、DCR、OS和安全性。结果：纳入研究的52 例CRC患者中45 例可以评价疗效及安全性，其均为既往接受过至少2 次系统性化疗的晚期CRC患者。疗效：完全缓解0 例、部分缓解5 例、疾病稳定30 例、疾病进展10 例，ORR为11.11%、DCR为77.78%；预后：45 例患者的中位PFS 为3.95 个月（95% CI=3.16~4.74），中位OS为10.3 个月（95% CI=5.70~14.90）；3 级以上不良反应：手足综合征6 例（13.33%），高血压5 例（11.11%），蛋白尿5 例（6.67%），转氨酶升高4 例（8.89%），腹泻3 例（6.67%），疲劳2 例（4.44%），出血1例（2.22%）。结论：阿帕替尼单药治疗标准方案失败的晚期CRC患者具有潜在的临床获益，安全性事件总体可控。     

Association Between Serum C-Reactive Protein Concentration and Nutritional Status of Malignant Tumor Patients

Background: The level of the systemic inflammatory marker C-reactive protein (CRP) is elevated in many patients with malignant disease and may be related to nutritional status.

Objective: To analyze the association between serum CRP levels in patients with malignant tumors and their nutritional status.

Method: A total of 3,692 cases were analyzed and the serum CRP levels were determined using an immunometric assay. Nutritional status was assessed by using patient-generated subjective global assessment (PG-SGA). The biochemical evaluation of prealbumin (PA), albumin (ALB), cholesterol (CHOL), and triglycerides (TG) were assayed within 48?h admission to the hospital. The association between serum CRP concentration and the nutritional status, the stage of the tumor and other factors was analyzed by univariate and multivariate logistic regression analysis.

Result: Elevated serum CRP was observed in 47.6% (1,548/3,269) of patients compared with the reference value, and the median CRP concentration was 18.29?mg/l. Patient serum CRP concentrations in the malnourished group (PG-SGA B?+?C) were higher than in the well-nourished (PG-SGA A) patients (P?<?0.05). The serum CRP level was related to the patients' age, gender, tumor stage, and was affected by hepatitis, liver cirrhosis, diabetes, but it has no effect on hypertension. The CRP high patients had lower PA and ALB levels, lower Karnofsky performance status scores, and higher PG-SGA scores (P?<?0.05), and there was no relationship with CHOL and TG levels. Weight loss in the previous 1?mo was seen with CRP positive patients (P?<?0.05).

Conclusion: Almost 50% of malignant tumor patients had elevated serum CRP levels indicating a systemic inflammatory state. The nutritional status was worse in cancer patients with higher concentrations of serum CRP. The level of CRP was associated with the tumor stage, and, as stage is a prognostic factor, so can CRP be used as a prognostic maker in malignant tumors patients.